Rosario Central

Lo Celso là sản phẩm của lò đào tạo Rosario Central. Anh có trận đấu chính thức đầu tiên vào ngày 19 tháng 7 năm 2015 trước Vélez Sarsfield.[3] Vào ngày 28 tháng 2 năm 2016, Lo Celso ghi bàn thắng đầu tiên của mình cho Rosario Central trong trận thắng 30- trước Colón.[4]

Paris Saint-Germain

Vào ngày 26 tháng 7 năm 2016, Lo Celso gia nhập Paris Saint-Germain với bản hợp đồng 5 năm cho đến năm 2021, với khoản phí 8,5 triệu bảng Anh.[5] Anh vẫn ở lại chơi cho Rosario Central cho đến ngày 31 tháng 12 năm 2016.[5] Anh ra mắt câu lạc bộ vào ngày 5 tháng 4 năm 2017 trong trận tứ kết cúp bóng đá Pháp trước US Avranches. Anh thay thế Adrien Rabiot trong phút thứ 63.[6]

Lo Celso đã kiến tạo cho Dani Alves ghi bàn tại trận đấu UEFA Champions League trước Celtic FC để nâng tỉ số lên 7-1. Anh ghi bàn thắng đầu tiên cho PSG trong trận thắng 3–2 ở cúp Liên đoàn bóng đá Pháp trước Rennes vào ngày 30 tháng 1 năm 2018.[7]

Vào ngày 8 tháng 5 năm 2018, anh ghi bàn nâng tỉ số lên 2-0 cho PSG trước Les Herbiers VF để vô địch cúp bóng đá Pháp 2017–18.[8]

Real Betis

Vào ngày 31 tháng 8 năm 2018, Lo Celso gia nhập câu lạc bộ La Liga Real Betis theo dạng cho mượn 1 năm với lựa chọn mua đứt.[9] Betis đã mua đứt anh vào ngày 16 tháng 4 năm 2019.[10] Lo Celso đã có 46 lần ra sân trên mọi đấu trường và đã ghi 17 bàn thắng.[2]

Tottenham Hotspur

Vào ngày 8 tháng 8 năm 2019, Lo Celso ký hợp đồng với Tottenham Hotspur theo dạng cho mượn một năm với điều khoản mua đứt.[11] Anh ra mắt Tottenham khi vào sân từ ghế dự bị ở trận đấu Premier League trước Manchester City có tỉ số 2–2.[12][13]

Vào ngày 28 tháng 1 năm 2020, Tottenham chính thức mua đứt Lo Celso từ Real Betis. Bản hợp đồng có thời hạn đến năm 2025.